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包圍著一個癌細胞的細胞毒性T細胞，圖片來自NIH。

2017年11月12日/生物谷BIOON/---眾所周知，慢性炎癥會導(dǎo)致許多癌癥，尤其是肝癌。長期以來，科學家們一直認為，這是因為炎癥直接影響癌細胞，促進它們增殖，保護它們免受細胞死亡。但是，如今，在一項新的研究中，來自美國加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院的研究人員發(fā)現(xiàn)，慢性肝臟炎癥也會通過抑制免疫監(jiān)測（immunosurveillance）來促進癌癥產(chǎn)生。免疫監(jiān)測是一種自然防御機制。人們認為在免疫監(jiān)測中，免疫系統(tǒng)會抑制癌癥產(chǎn)生。相關(guān)研究結(jié)果于2017年11月8日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Inflammation-induced IgA+ cells dismantle anti-liver cancer immunity”。論文通信作者為加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院的Michael Karin教授和Shabnam Shalapour博士。

Karin說，“癌癥免疫療法---比如免疫檢查點抑制劑和過繼T細胞轉(zhuǎn)移---近期取得的成功證實活化的免疫細胞能夠根除腫瘤，但是迄今為止我們?nèi)匀粵]有充分理解免疫監(jiān)控或者適應(yīng)性免疫在腫瘤形成中的作用。這項研究為證實適應(yīng)性免疫有效地阻止肝癌產(chǎn)生提供了最強有力和最直接的證據(jù)之一。”

這些研究人員以一種新的肝癌小鼠模型作為研究對象。這種模型并不是通過人工地引入基因突變觸發(fā)癌癥產(chǎn)生，而是更加接近地模擬人肝癌產(chǎn)生，這是因為這些小鼠患上肝癌是非酒精性脂肪肝炎（non-alcoholic steatohepatitis, NASH）的一種自然結(jié)果。NASH是一種慢性代謝障礙，可導(dǎo)致肝臟損傷、肝纖維化和多種細胞突變。Karin 說，NASH也與肥胖相關(guān)，而且預(yù)計很快成為美國和其他西方國家的肝癌主要原因。

這些研究人員發(fā)現(xiàn)NASH相關(guān)突變會激活包括細胞毒性T細胞在內(nèi)的免疫系統(tǒng)來識別和攻擊新出現(xiàn)的癌細胞。然而，小鼠和人體中的慢性肝臟炎癥也會導(dǎo)致免疫抑制性淋巴細胞堆積。這些免疫抑制性淋巴細胞是Karin和Shalapour兩年前首次描述的一種免疫細胞。

在這兩種免疫細胞的斗爭中，免疫抑制性淋巴細胞獲勝---它們利用PD-L1分子干擾細胞毒性T細胞。通過抑制細胞毒性T細胞，肝腫瘤就會在這些產(chǎn)生慢性炎癥的小鼠中形成和生長。

在15只缺乏抵抗腫瘤的細胞毒性T細胞的小鼠中，它們中的27%在6個月之后具有更大的肝腫瘤。在這個相同的時間點上，具有細胞毒性T細胞的小鼠沒有腫瘤產(chǎn)生。類似地，缺乏免疫抑制性淋巴細胞的小鼠幾乎沒有任何腫瘤產(chǎn)生，即便在11個月之后也是如此，據(jù)猜測這是因為它們的缺乏讓細胞毒性T細胞獨自地執(zhí)行抵抗腫瘤的任務(wù)。

Karin說，“PD-L1允許免疫抑制性淋巴細胞抑制細胞毒性T細胞，但這也是它們的致命弱點。”

當這些研究人員通過藥物或基因工程手段抑制PD-L1時，免疫抑制性淋巴細胞就會在肝臟中遭受清除，而細胞毒性T細胞就會再次活化，它們會清除肝腫瘤。

Karin說，“這些發(fā)現(xiàn)為所謂的抗PD-1藥物的非凡能力提供了一種解釋：它們阻斷PD-L1受體，從而誘導(dǎo)肝癌消退。在這類藥物中，首個藥物最近被批準用于治療晚期肝癌。”

Shalapour、Karin及其團隊如今正在研究免疫抑制性淋巴細胞是如何被招募到肝臟中的。這一信息可能會揭示出一種干擾這些細胞的招募或產(chǎn)生的方法，從而可能為肝臟的預(yù)防或早期治療提供新的手段

參考資料：

Shabnam Shalapour, Xue-Jia Lin, Ingmar N. Bastian et al. Inflammation-induced IgA+ cells dismantle anti-liver cancer immunity. Nature, Published online:08 November 2017, doi:10.1038/nature24302