中科院上海藥物所徐華強(qiáng)課題組、王明偉課題組與華東師范大學(xué)劉明耀課題組合作，研究發(fā)現(xiàn)了B類GPCR的新作用機(jī)制。成果近日在線發(fā)表于《生物化學(xué)雜志》。

    B類GPCR是治療代謝疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病非常重要的藥物靶標(biāo)蛋白。B類GPCR共有15種受體肽激素，包括胰高血糖素、胰高血糖素樣肽、甲狀旁腺激素、降鈣素等，它們的受體是許多人類疾病的重要藥物靶點。

    B類GPCR由兩個結(jié)構(gòu)域組成：包括一個大的球狀的胞外結(jié)構(gòu)域ECD和一個含有七個跨膜螺旋結(jié)構(gòu)的TMD。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，ECD是負(fù)責(zé)高親和力和特異性的激素結(jié)合，TMD是負(fù)責(zé)受體活化和下游G蛋白的信號偶聯(lián)。由于完整的B類GPCR激活構(gòu)象的缺失，天然多肽分子如何與這兩個區(qū)域結(jié)合，進(jìn)而激活受體的分子機(jī)制仍然無人知曉。

    研究發(fā)現(xiàn)，不同的B類GPCR對ECD的需求截然不同，一組以CRF1R、PAC1R及PTH1R為代表，它們對ECD的要求可以忽略；另一組以GCGR和GLP-1R為代表，它們的活性嚴(yán)格依賴于ECD，進(jìn)而提出了B類GPCR新的作用機(jī)制模式，為B類GPCR的重新分類提供了基礎(chǔ)。有意思的是，除了多肽激素激活受體時需要ECD，研究發(fā)現(xiàn)非肽類小分子激動劑Boc5、S4P、WB4-24對GLP-1R的激動作用也需要ECD的參與，提示了ECD在這些化合物激活受體過程中的直接作用，為靶向B類GPCRs的藥物研發(fā)提供新的思路。