隨著對(duì)癌癥細(xì)胞基因序列研究的深入，科學(xué)家逐漸認(rèn)識(shí)到，即使同一患者體內(nèi)，癌細(xì)胞雖然可能來自一個(gè)共同祖先，但基因突變數(shù)量和部位不同，說明癌細(xì)胞存在多種不同類型，這些突變型出現(xiàn)的時(shí)間有先后。這也是癌細(xì)胞能迅速產(chǎn)生藥物耐受的重要基礎(chǔ)，因?yàn)椴煌蛔冏尲?xì)胞獲得不同表型，獲得不同的適應(yīng)能力。根據(jù)這些特征，科學(xué)家利用進(jìn)化論方法研究癌癥，并通過數(shù)學(xué)模型確定聯(lián)合治療癌癥的策略，理論上這種聯(lián)合多種藥物和手段可以實(shí)現(xiàn)徹底抑制癌癥的目的。這就是最近癌癥進(jìn)化論的觀點(diǎn)，美國(guó)提出精準(zhǔn)醫(yī)療的主要思想也基于這一領(lǐng)域的發(fā)現(xiàn)。當(dāng)然，理論上表觀遺傳學(xué)也可以參與這種進(jìn)化過程，簡(jiǎn)單利用基因突變作為標(biāo)準(zhǔn)雖然簡(jiǎn)單，但不夠全面。但無論如何，這種對(duì)癌癥的整體認(rèn)識(shí)觀念，可以指導(dǎo)和促進(jìn)癌癥治療的有效性。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在進(jìn)化論的指導(dǎo)下，走向復(fù)方用藥的新時(shí)代。

    2010年，意大利都靈大學(xué)癌癥生物學(xué)家Alberto Bardelli遇到一個(gè)科學(xué)問題。他當(dāng)時(shí)正在研究癌癥的靶向治療，這種藥物主要針對(duì)癌癥特異性基因突變，這些突變導(dǎo)致癌細(xì)胞過度生長(zhǎng)。理論上這種策略非常秒，而且一些患者也確實(shí)獲得了理想效果。但是不幸的是，許多患者腫瘤細(xì)胞隨后出現(xiàn)藥物耐受。Bardelli一次次見證到患者癌癥復(fù)發(fā)，讓他挫折感十分強(qiáng)烈。甚至感到癌癥靶向治療走到了一個(gè)死胡同。Bardelli意識(shí)到，癌癥基因突變并不是完全一樣，作為一種生命現(xiàn)象，癌癥細(xì)胞自身也不斷進(jìn)化，癌癥細(xì)胞可能是地球上最強(qiáng)大生命。

    科學(xué)家早就知道，腫瘤存在進(jìn)化的現(xiàn)象。在腫瘤生長(zhǎng)過程中，基因突變隨時(shí)發(fā)生，完全不同基因表型的細(xì)胞也逐漸出現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞大部分不能耐受藥物，但某些對(duì)治療耐受良好的細(xì)胞能存活，并逐漸分裂擴(kuò)張。無論用什么藥物，腫瘤總可以適應(yīng)并耐受?？茖W(xué)家很難對(duì)這一過程進(jìn)行精確描述，因?yàn)榛颊唧w內(nèi)癌癥細(xì)胞的進(jìn)化一般經(jīng)過數(shù)年時(shí)間。

    英國(guó)弗朗西斯-克里克研究所癌癥生物學(xué)家說，我們過去常常說，癌癥進(jìn)化符合達(dá)爾文定律，但是我們并沒有足夠的證據(jù)證明這一說法。自從科學(xué)家有了新的基因序列分析技術(shù)，這一狀況開始有了改變，利用這種工具，科學(xué)家能更準(zhǔn)確地確定癌癥細(xì)胞進(jìn)化的軌跡，尋找癌癥發(fā)生藥物耐受的根源，并對(duì)某些類型的癌癥采取針對(duì)性治療（精準(zhǔn)）。癌癥不斷進(jìn)化，科學(xué)家必須圍追堵截，彎道超車。在這種精神指引下，Bardelli將自己實(shí)驗(yàn)室的研究方向轉(zhuǎn)移到癌癥進(jìn)化的研究。

    Bardelli團(tuán)隊(duì)已經(jīng)建立了一種大腸癌對(duì)聯(lián)合靶向藥物治療反應(yīng)的模型，利用這種模型尋找避免癌癥發(fā)生藥物耐受的治療方法。他高興地說，研究數(shù)據(jù)顯示，他們能識(shí)別并控制癌癥的進(jìn)化。

    2012年，Swanton等對(duì)來自2名腎癌患者的多個(gè)樣本進(jìn)行序列測(cè)定發(fā)現(xiàn)，同一個(gè)體竟然不存在完全一樣的細(xì)胞。該小組不僅檢測(cè)了原位癌，也包括轉(zhuǎn)移腫瘤，轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞在患者全身擴(kuò)散。每個(gè)患者的腫瘤組織內(nèi)有高達(dá)100多種基因突變，只有大約30%的突變?cè)谒袡z測(cè)細(xì)胞內(nèi)都存在。來自同一患者不同突變類型的癌癥細(xì)胞之間，能識(shí)別出進(jìn)化過程，畫成發(fā)育進(jìn)化樹，并回溯到共同的一個(gè)最原始祖先細(xì)胞。在第一個(gè)癌變細(xì)胞發(fā)生的突變，都會(huì)出現(xiàn)在發(fā)育樹的主干上，晚期發(fā)生的突變出現(xiàn)在旁支。為了治愈癌癥，靶向藥物必須攻擊主干上的最原始突變。幸運(yùn)的是，能攻擊主干突變的靶向藥物已經(jīng)存在，這些藥物往往能在開始階段產(chǎn)生顯著的治療效果，但是隨后會(huì)出現(xiàn)耐藥。這一現(xiàn)象正是Bardelli發(fā)現(xiàn)的問題。Swanton說，我們過于追求“腫瘤越小越好”的教條，但是忽視這種現(xiàn)象背后的過程。這一過程可能會(huì)將那些耐藥細(xì)胞克隆保存下來，這些細(xì)胞失去其它腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)競(jìng)爭(zhēng)，仍然保留著快速生長(zhǎng)的巨大潛力。如果能針對(duì)多種主干突變聯(lián)合攻擊，就是所謂雞尾酒療法，或者干脆說靶向藥物復(fù)方療法，應(yīng)該能實(shí)現(xiàn)徹底清掃癌細(xì)胞的理想目標(biāo)。理論上，單個(gè)癌細(xì)胞成功規(guī)避二或三次靶向藥物交叉攻擊的機(jī)會(huì)非常罕見。

    一種方法是使用多種靶向治療藥物，約翰霍普金斯大學(xué)癌癥遺傳學(xué)家Bert Vogelstein認(rèn)為這一策略理論上可以達(dá)到目的。實(shí)際上，他和哈佛大學(xué)進(jìn)化生物學(xué)家Martin Nowak對(duì)這一策略進(jìn)行的理論模型計(jì)算發(fā)現(xiàn)，兩種靶向藥物就足以全部控制所有癌細(xì)胞。對(duì)有大量癌細(xì)胞患者，該模型建議采用三種藥物聯(lián)合治療。

    科學(xué)家已經(jīng)開始對(duì)聯(lián)合治療進(jìn)行臨床驗(yàn)證。但是Swanton指出，絕大多數(shù)突變沒有靶向藥物，尋找對(duì)患者無害的多種靶向藥物有很大困難。因此Swanton更關(guān)注免疫治療，免疫治療是幫助免疫系統(tǒng)識(shí)別并破壞癌細(xì)胞。通過識(shí)別細(xì)胞表面分子抗原免疫系統(tǒng)判斷外來細(xì)胞或癌細(xì)胞，癌細(xì)胞因?yàn)榇嬖贒NA突變產(chǎn)生異常蛋白分子有時(shí)可以形成抗原決定簇，啟動(dòng)免疫反應(yīng)。Swanton等希望了解，在癌系統(tǒng)進(jìn)化主干上的突變和分支突變對(duì)免疫治療是否存在差異。2016年3月Swanton等的一篇論文中，對(duì)來自由數(shù)千患者的癌癥基因組庫(kù)數(shù)據(jù)的分析發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞存在更多主干突變抗原肺癌患者生存時(shí)間更長(zhǎng)，這類患者對(duì)免疫治療的響應(yīng)也更好。這符合邏輯，因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)對(duì)主干癌細(xì)胞的攻擊能抑制更高比例的癌細(xì)胞。

    研究仍然屬于開始階段，但是Swan-ton正在負(fù)責(zé)的一項(xiàng)臨床研究將有助于確定這一發(fā)現(xiàn)。該研究項(xiàng)目是治療癌癥進(jìn)化示蹤(Rx)（TRACERx ，Tracking Cancer Evolutionthrough Treatment (Rx)），將隨訪850名肺癌患者的治療過程，部分患者跟蹤到死亡。項(xiàng)目將對(duì)這些患者的癌細(xì)胞的基因改變進(jìn)行分析，以確定這些癌細(xì)胞進(jìn)化的情況，分析治療對(duì)這些進(jìn)化的影響。Swanton希望利用這些數(shù)據(jù)籌集更多經(jīng)費(fèi)，驗(yàn)證基于進(jìn)化選擇治療方法的效果。其中一種策略是確定腫瘤組織中的免疫細(xì)胞，并對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，然后回輸給患者，這種技術(shù)被稱為細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移。類似策略已經(jīng)用于選擇可以識(shí)別癌抗原的免疫細(xì)胞，但是Swanton小組將選擇能識(shí)別主干突變抗原的免疫細(xì)胞。這種策略將更加昂貴，但是如果能治愈癌癥，費(fèi)用不是問題。