微管具有多種重要的生物學(xué)功能，其中非常重要的生物功能之一是以紡錘體的形式參與細胞的有絲分裂。因此，破壞腫瘤細胞內(nèi)的微管蛋白聚集與解聚，能夠明顯的影響到腫瘤細胞的有絲分裂過程，從而達到抑制腫瘤細胞生長的效果。由于微管在細胞生長和發(fā)育過程中的重要作用，使得微管成為比較理想的抗腫瘤藥物研究靶點。

　　中科院上海藥物研究所藥物化學(xué)胡有洪課題組與藥理學(xué)樓麗廣課題組致力于微管蛋白抑制劑的研究，通過精心的藥物設(shè)計、結(jié)構(gòu)優(yōu)化和構(gòu)效關(guān)系分析，發(fā)現(xiàn)了一類2,4,5-三取代嘧啶類化合物具有較好的抗微管聚集作用。進一步研究發(fā)現(xiàn)，此類化合物可以引起細胞發(fā)生G2 M期周期阻滯（EC50=20nM），在分子水平和細胞水平上均表現(xiàn)出明顯的抗微管聚集作用(IC50=0.79nM)，作用于β微管蛋白的秋水仙堿結(jié)合位點，活性優(yōu)于陽性對照秋水仙堿(IC50=2.68nM)。同時，該類化合物有很好的抗腫瘤細胞增殖活性，IC50=16-62nM。此外，該類化合物表現(xiàn)出與臨床上常用的抗微管類藥物不同的作用特點，具有抗多藥耐藥作用。

　　此類化合物為新的微管蛋白抑制劑，結(jié)構(gòu)新穎，具有自主的知識產(chǎn)權(quán)，現(xiàn)正在進行成藥性和深入的藥效學(xué)評價階段，有望開發(fā)成為新的抗腫瘤藥物。

　　該項目得到了新藥創(chuàng)制重大專項、國家自然科學(xué)基金及上海市科技委員會的支持。相關(guān)研究論文發(fā)表在Journal of Medicinal　Chemistry(2011,54,2127-2142)上。