圖注：（A）FGF13在對照組小鼠（F/Y）背根節(jié)神經(jīng)元中表達并分布在脊椎背角的感覺神經(jīng)纖維中，在背根節(jié)神經(jīng)元中敲除FGF13基因后（-/Y）神經(jīng)元和神經(jīng)纖維中FGF13減少。(B）FGF13基因敲除小鼠缺失對傷害性熱刺激的行為反應(yīng)。(C）fMRI成像顯示FGF13基因敲除小鼠的多個腦區(qū)對傷害性熱刺激的反應(yīng)消失。(D）FGF13調(diào)控熱痛的模式圖。FGF13與Nav1.7結(jié)合，在傷害性熱刺激條件下FGF13維持細胞膜中Nav1.7總量，維持動作電位的持續(xù)性發(fā)放。FGF13缺失導(dǎo)致受傷害性熱刺激時神經(jīng)元細胞膜中Nav1.7減少，不能持續(xù)性發(fā)放動作電位，無法向中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳遞傷害性熱刺激信息。
2月2日，國際學(xué)術(shù)期刊《神經(jīng)元》（Neuron）在線發(fā)表了題為《成纖維細胞生長因子13作用于鈉通道1.7調(diào)控熱痛》的研究論文，該論文隨后將以封面論文形式印刷發(fā)表。該研究揭示了傷害性熱刺激引起疼痛的關(guān)鍵調(diào)控機制，由中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院神經(jīng)科學(xué)研究所、腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心張旭研究組完成。
傷害性刺激溫度（過熱和過冷）、機械和化學(xué)刺激可以引起疼痛和逃避反應(yīng)，從而保護機體不再受到傷害。不同性質(zhì)的傷害性刺激通過特定的膜蛋白轉(zhuǎn)換成動作電位信號，這些信號沿著感覺神經(jīng)傳入脊椎至大腦。長期以來，神經(jīng)科學(xué)界廣泛認為熱痛信號的傳導(dǎo)與瞬時受體電位陽離子通道V1（TRPV1）等溫度感受器有關(guān)，然而實驗研究結(jié)果表明這些溫度感受器只是部分地參與熱痛傳導(dǎo)，提示可能存在未知的熱痛傳導(dǎo)和調(diào)控機理。該研究發(fā)現(xiàn)成纖維細胞生長因子13（FGF13）是熱痛的關(guān)鍵調(diào)控分子，揭示了FGF13對電壓門控鈉通道Nav1.7的調(diào)控作用是熱痛的全新分子細胞生物學(xué)機理。
張旭研究組最近應(yīng)用單細胞轉(zhuǎn)錄組和在體電生理記錄技術(shù)，將背根節(jié)軀體感覺神經(jīng)元分為10種類型，包含6種主要的傷害性機械與熱感覺神經(jīng)元類型（Li et al., Cell Research, 2016）。由此產(chǎn)生了新的科學(xué)問題：這些不同類型的傷害性機械與熱感覺神經(jīng)元是否具有相同的熱痛調(diào)控機制。他們觀察到在成年小鼠神經(jīng)系統(tǒng)中FGF13選擇性地在各類傷害性機械與熱感覺神經(jīng)元中高表達（圖A），在其他神經(jīng)組織和神經(jīng)元中表達水平較低。研究團隊制備了在背根節(jié)傷害性感覺神經(jīng)元中特異性地敲除FGF13基因的小鼠，發(fā)現(xiàn)這些FGF13缺失小鼠選擇性地完全失去對傷害性熱刺激（大于43oC）的反應(yīng)（圖B），而對傷害性機械性刺激等感覺保持正常。功能磁共振成像（fMRI）揭示傷害性感覺神經(jīng)元缺失FGF13導(dǎo)致大腦對傷害性熱刺激反應(yīng)大幅度下降（圖C），明確了與熱痛感知、記憶和情緒相關(guān)的腦區(qū)。他們還發(fā)現(xiàn)FGF13和Nav1.7相互作用、增加Nav1.7電流。傷害性熱刺激增加FGF13與Nav1.7相互作用，從而維持細胞膜上Nav1.7的數(shù)量，使神經(jīng)元在傷害性熱刺激下產(chǎn)生持續(xù)性動作電位發(fā)放，向中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳遞痛信息（圖D）。他們進一步發(fā)現(xiàn)FGF13與Nav1.7的結(jié)合位點在Nav1.7的羧基端，阻斷FGF13與Nav1.7的結(jié)合也可以減輕熱痛。因此，F(xiàn)GF13可以通過作用于Nav1.7調(diào)控熱痛。
在這項研究中，張旭研究組發(fā)現(xiàn)在傷害性機械與熱感覺神經(jīng)元中表達的FGF13選擇性地調(diào)控熱痛，并且揭示FGF13作用于Nav1.7是熱痛傳導(dǎo)的關(guān)鍵機制，突破了目前痛覺理論的概念性認識，并且提供了新的鎮(zhèn)痛藥靶分子。
這項工作是由助理研究員楊柳、博士后董飛和研究團隊在研究員張旭指導(dǎo)下完成的，中科院上海臨床研究中心博士后楊青在研究員陳麗敏和徐富強（中科院武漢物理與數(shù)學(xué)研究所）指導(dǎo)下完成小鼠腦成像研究，上海生科院生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所研究員鮑嵐和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院副研究員程曉陽參與指導(dǎo)細胞生物學(xué)和電生理研究。該工作得到中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項（B類）、國家自然科學(xué)基金和上海市科技專項的資助。