2017年7月7日，生命中心董晨研究組在《Cell Research》雜志在線發(fā)表題為“Inhibition of the B7-H3 immune checkpoint limitstumor growth by enhancing cytotoxic lymphocyte function”的研究論文，揭示了免疫檢查點(diǎn)B7-H3在抗腫瘤免疫反應(yīng)中的負(fù)調(diào)控作用、其作用機(jī)制及其潛在的臨床應(yīng)用前景。
人體內(nèi)的免疫效應(yīng)細(xì)胞（如CD8+ T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞——自然殺傷細(xì)胞）可以識(shí)別并殺傷癌細(xì)胞，但它們的殺傷功能往往被它們激活后上調(diào)的免疫檢查點(diǎn)分子（如PD-1、CTLA-4和Tim-3）所抑制。拮抗免疫檢查點(diǎn)的藥物（如PD-1、CTLA-4中和抗體）在多種癌癥的臨床試驗(yàn)中有突出的療效并已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等疾病的治療。但只有一小部分的病人在用藥后可以產(chǎn)生較好的應(yīng)答，另外一大部分病人在短暫應(yīng)答之后癌癥繼續(xù)惡化，這提示我們可能還有其它免疫檢查點(diǎn)分子參與抵御免疫殺傷，也可以作為腫瘤免疫治療或聯(lián)合治療的藥物靶點(diǎn)。B7-H3是B7蛋白家族的一員，與PD-L1（PD-1的配體）有28%的序列同源性，董晨等研究組之前研究表明B7-H3調(diào)控T細(xì)胞活化，它在腫瘤組織中的表達(dá)與疾病進(jìn)展和預(yù)后相關(guān)。然而，B7-H3在抗腫瘤免疫應(yīng)答中的功能和作用機(jī)制尚未研究清楚，B7-H3的受體也未確定。
董晨研究組發(fā)現(xiàn)B7-H3在人類腫瘤都普遍高表達(dá)，并在腫瘤病人（黑色素瘤、肝癌）和荷瘤小鼠中檢測(cè)B7-H3及其受體的表達(dá)。B7-H3高表達(dá)于腫瘤組織中的抗原呈遞細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞）和腫瘤細(xì)胞表面，而它的受體則主要在CD8+ T和NK細(xì)胞上表達(dá)，說明腫瘤微環(huán)境中B7-H3及其受體的相互作用有可能抑制抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞的功能。接著，他們?cè)诙鄠€(gè)小鼠腫瘤模型中探究敲除B7-H3基因或注射B7-H3中和抗體對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的影響。當(dāng)B7-H3信號(hào)通路被抑制時(shí)，皮下注射的E.G7、A20淋巴瘤、MOPC315骨髓瘤的生長(zhǎng)減緩，靜脈注射的B16黑色素瘤的肺轉(zhuǎn)移癌灶也減少，而且這種抑制腫瘤的效應(yīng)依賴于CD8+ T和NK細(xì)胞。
于是，董晨研究組進(jìn)一步探討B(tài)7-H3如何影響腫瘤微環(huán)境中CD8+ T和NK細(xì)胞的功能。雖然在B7-H3敲除小鼠（E.G7模型）中腫瘤浸潤(rùn)的CD8+ T的比例沒有變化，但腫瘤抗原（OVA）特異性CD8+ T細(xì)胞的比例上升；同時(shí)，B7-H3敲除小鼠腫瘤中的CD8+ T細(xì)胞分泌gamma干擾素和顆粒酶B等殺傷腫瘤的效應(yīng)分子增多，表明B7-H3抑制抗腫瘤CD8+ T細(xì)胞的增殖和效應(yīng)功能。另外，B7-H3敲除小鼠（E.G7及B6-F10模型）中NK細(xì)胞的數(shù)量和殺傷功能顯著上調(diào)；與缺失B7-H3的樹突狀細(xì)胞共培養(yǎng)的NK細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞具有更強(qiáng)的殺傷效應(yīng)；體外ADCC實(shí)驗(yàn)表明，B7-H3蛋白可直接作用于人NK細(xì)胞來抑制其去顆粒過程。
由于抑制B7-H3信號(hào)后腫瘤中的CD8+ T和NK細(xì)胞表面的PD-1上調(diào)，而且E.G7荷瘤小鼠的腫瘤組織中同時(shí)表達(dá)B7-H3和PD-L1，董晨研究組進(jìn)一步探究抗B7-H3和PD-1中和抗體聯(lián)合用藥的可能性。在E.G7小鼠模型中，注射腫瘤7天后B7-H3抗體和PD-1抗體的聯(lián)合治療相比于單獨(dú)治療可以更好地抑制腫瘤生長(zhǎng)；但如果在腫瘤生長(zhǎng)早期（第三天）就開始注射抗體則觀察不到協(xié)同作用。他們的研究表明，B7-H3抗體與PD-1抗體的聯(lián)合用藥有望進(jìn)一步改善目前用于臨床的PD-1抗體治療的療效，尤其是對(duì)于晚期腫瘤。
董晨教授為本文的通訊作者，董晨研究組前博士后Young-hee Lee和Natalia Martin-Orozco為本文的共同第一作者，論文的其它作者還包括來自清華大學(xué)、美國(guó)安德森癌癥研究中心、美國(guó)國(guó)立兒童醫(yī)院、多倫多大學(xué)和蘇州鑫康合公司等多個(gè)單位的研究者。