近日，來自威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，染色體重排引發(fā)的基因突變或能驅(qū)動特定結(jié)直腸癌的發(fā)生和進展；相關(guān)研究刊登于國際雜志Nature Communications上。

圖片來源：Cornell University

幾十年來研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了結(jié)直腸癌中存在的許多基因突變，但研究人員并不清楚這些基因突變在癌癥發(fā)生和進展過程中所扮演的具體角色；研究者Lukas Dow說道，我們知道這些突變存在，但是否這些突變會誘發(fā)疾病發(fā)生我們卻不得而知，因此我們非常感興趣去調(diào)查是否這些突變真的會誘發(fā)癌癥，以及是否這些突變能夠作為潛在的靶點來幫助開發(fā)新型結(jié)直腸癌療法。

文章中，研究者發(fā)現(xiàn)了大片段染色體被剔除或倒置如何誘發(fā)新型突變?nèi)诤匣虻漠a(chǎn)生，這些融合基因往往是由兩個負責(zé)引發(fā)結(jié)腸癌形成的關(guān)鍵基因所組成；研究者利用CRISPR基因編輯技術(shù)來切割正常人類腸道細胞中的DNA，從而形成融合基因，以這種方式研究人員就工程化地制造出了Rspo2和Rspo3兩個基因的遺傳突變，這兩個基因突變被認為和結(jié)直腸癌發(fā)生直接相關(guān)，隨后研究人員制造出了這兩個基因的小鼠并且研究基因?qū)π∈蠡冀Y(jié)直腸癌的影響。

盡管CRISPR技術(shù)近年來引起了很多科學(xué)家的關(guān)注，但在這項研究中研究人員首次使用了該工具，研究者Dow說道，我么能制造出了首個基于CRISPR技術(shù)的轉(zhuǎn)基因動物模型，這些模型中發(fā)生了大規(guī)模的染色體重排，Rspo基因中的染色體重排實際上會促進小鼠結(jié)腸癌的生長，而含有工程化基因的小鼠則會產(chǎn)生多種癌前腫瘤，這些腫瘤往往是結(jié)直腸癌發(fā)生的前體，研究者首次給出證據(jù)闡明這些特殊的融合基因如何驅(qū)動腫瘤的發(fā)育。

如今研究者利用名為LGK974的實驗性藥物來治療患癌小鼠，這種藥物能夠阻斷對Rspo融合基因非常必要的蛋白，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小鼠機體中的腫瘤縮小了，而且如果持續(xù)給予小鼠LGK974藥物治療，小鼠機體的表現(xiàn)就會更好；此外，該藥物僅能夠抑制癌細胞生長，對于小鼠腸道中的健康細胞并沒有負面影響。

本文研究對于開發(fā)治療人類結(jié)直腸癌的新型療法具有非常重要的意義，這類癌癥在歷史上是一種難以治療的疾病，化療藥物往往作用有限，而且開發(fā)新型靶向性療法往往也非常困難，最后研究者Dow說道，本文研究表明，如果我們能夠?qū)嶒炐运幬風(fēng)GK974有效運輸?shù)綌y帶融合基因的患者機體中，那么該藥物或許就能夠有效對患者進行靶向治療。

原始出處：Han T,Schatoff EM,Murphy C, et al. R-Spondin chromosome rearrangements drive Wnt-dependent tumour initiation and maintenance in the intestine. Nat Commun. 2017 Jul 11 doi:10.1038/ncomms15945