這已經(jīng)是從今年5月份以來，奇點(diǎn)糕寫的第三篇關(guān)于脫發(fā)研究的報(bào)道了。先是科學(xué)家意外發(fā)現(xiàn)KROX20蛋白在脫發(fā)過程中的重要作用，再是《細(xì)胞》雜志發(fā)文指出調(diào)節(jié)性T細(xì)胞參與對(duì)毛囊干細(xì)胞的調(diào)控。

科學(xué)家們不僅從未放棄過對(duì)脫發(fā)的研究，而且越來越重磅！但是這次，不能只用重磅來形容了，因?yàn)橄Ｍ娴膩砹耍?/p>

就在上周，《Nature Cell Biology》刊登了這項(xiàng)美國加州大學(xué)洛杉磯分校研究人員的最新成果[1]，他們?cè)趯?duì)毛囊干細(xì)胞代謝過程的研究中發(fā)現(xiàn)，毛囊干細(xì)胞中的乳酸對(duì)于新毛發(fā)的生長起著關(guān)鍵作用。當(dāng)毛囊進(jìn)入休止期后，毛囊干細(xì)胞中乳酸含量開始增加，原本處于靜止?fàn)顟B(tài)的毛囊干細(xì)胞被激活，促使開啟新一輪毛發(fā)生長周期。

更重要的是，研究人員已經(jīng)確定了兩種作用于皮膚細(xì)胞的藥物UK-5099和RCGD423，能夠提高毛囊干細(xì)胞中乳酸代謝水平，強(qiáng)烈促使新毛發(fā)的生長！

毛發(fā)結(jié)構(gòu)

毛發(fā)的生長周期分為三個(gè)階段，生長期、退化期和休止期。人類的頭發(fā)在毛囊休止期自然脫落，正常情況下休止期之后，毛囊會(huì)重生，新的頭發(fā)也會(huì)生長出來，如此周而復(fù)始，直到毛囊徹底萎縮。毛囊之所以能夠維持這種周而復(fù)始的循環(huán)能力，就是因?yàn)槊业撞棵腋杉?xì)胞的存在[2]。

在每一次的毛發(fā)生長周期中，毛囊干細(xì)胞的激活是先決條件。如果這些毛囊干細(xì)胞沒有被激活，毛發(fā)自然脫落后無法長出新的毛發(fā)，也就造成了“禿”的現(xiàn)象。毛囊干細(xì)胞的一生中，大多時(shí)候都處于靜止?fàn)顟B(tài)，但是當(dāng)需要長出新毛發(fā)的時(shí)候，毛囊干細(xì)胞能夠精準(zhǔn)進(jìn)入激活狀態(tài)。一直以來，科學(xué)家們對(duì)于毛囊干細(xì)胞兩種狀態(tài)精準(zhǔn)調(diào)控的機(jī)制知之甚少，也不清楚究竟什么原因阻止了毛囊干細(xì)胞的正?；罨?。

在這項(xiàng)研究中，研究人員的思路是，觀察毛囊干細(xì)胞在整個(gè)毛發(fā)生長周期中的新陳代謝動(dòng)態(tài)變化，以期能夠找到有價(jià)值的線索。

果然，研究人員發(fā)現(xiàn)毛囊干細(xì)胞中比其它皮膚細(xì)胞存在更多的乳酸。與之對(duì)應(yīng)的是，研究人員還觀察到了毛囊干細(xì)胞LDHA基因（編碼乳酸脫氫酶）表達(dá)的顯著增加，以及乳酸脫氫酶活性的大幅增強(qiáng)。

乳酸脫氫酶是一種糖酵解酶，存在于機(jī)體所有組織細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)，能催化丙酮酸生成乳酸。在細(xì)胞呼吸作用過程中，葡萄糖分子進(jìn)入細(xì)胞后，首先在細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中被分解為丙酮酸，丙酮酸進(jìn)入線粒體后，經(jīng)過我們熟悉的三羧酸循環(huán)或檸檬酸循環(huán)，也就是有氧呼吸過程，和氧氣結(jié)合產(chǎn)生二氧化碳與水，同時(shí)釋放大量能量，但是丙酮酸也可以不經(jīng)過有氧呼吸，在乳酸脫氫酶的催化下產(chǎn)生乳酸，并釋放少量能量[3]。

細(xì)胞呼吸作用代謝途徑

也就是說，細(xì)胞呼吸作用過程中產(chǎn)生乳酸是正?，F(xiàn)象，但是毛囊干細(xì)胞中為何要比其它皮膚細(xì)胞產(chǎn)生更多的乳酸？研究人員進(jìn)一步觀察發(fā)現(xiàn)，毛囊干細(xì)胞細(xì)胞中的乳酸，是在毛囊進(jìn)入休止期時(shí)顯著增加，然后又在新一輪毛發(fā)生長后，即毛囊干細(xì)胞回到靜止?fàn)顟B(tài)時(shí)再次降低。

事出反常必有妖！研究人員猜想，這或許和毛囊干細(xì)胞的激活有關(guān)。加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校廣泛再生醫(yī)學(xué)和干細(xì)胞研究中心的Christofk博士表示，“我們對(duì)毛囊干細(xì)胞代謝的觀察，促使我們檢查利用減少丙酮酸進(jìn)入線粒體的方法會(huì)迫使毛囊干細(xì)胞產(chǎn)生更多的乳酸，這樣是否會(huì)激活毛囊干細(xì)胞并更快地長出頭發(fā)。”

為了確定乳酸脫氫酶活性是否與毛囊干細(xì)胞在毛發(fā)生長周期開始時(shí)的活化有關(guān)，研究人員在小鼠模型中敲除毛囊干細(xì)胞的LDHA基因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些基因缺陷小鼠未能進(jìn)入正常的毛發(fā)生長周期，大多數(shù)毛囊都停止在了休止期，也就出現(xiàn)了大面積的“脫發(fā)”。通過代謝組學(xué)進(jìn)一步分析確認(rèn)，LDHA缺失的毛囊干細(xì)胞中，乳酸水平以及其它糖酵解代謝物的水平顯著降低。

LDHA基因敲除的小鼠（右）與對(duì)照組相比（左），無法開啟正常的毛發(fā)生長周期（每種基因型有超過33只小鼠，并確保毛囊周期一致）

那么，增加毛囊干細(xì)胞中乳酸的產(chǎn)生，是否能夠激活毛囊干細(xì)胞活化，開啟新一輪毛發(fā)生長周期呢？

研究人員通過敲除Mpc1基因（Mpc1是丙酮酸進(jìn)入線粒體所需的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其功能喪失會(huì)增加丙酮酸轉(zhuǎn)化成乳酸）創(chuàng)建Mpc1功能缺失的小鼠模型，來增加毛囊干細(xì)胞的乳酸產(chǎn)生。結(jié)果顯示，與同窩同期對(duì)照小鼠相比，Mpc1功能缺失的小鼠腹側(cè)和背部毛發(fā)在脫落之后（毛囊休止期），強(qiáng)烈加速開啟新一輪毛發(fā)生長。

Mpc1基因敲除小鼠（右）與對(duì)照組相比（左），顯示更迅速的毛發(fā)生長

也就是說，細(xì)胞代謝過程中乳酸產(chǎn)生的多少對(duì)調(diào)控毛囊干細(xì)胞增殖分化十分重要。如果人為增加毛囊干細(xì)胞代謝過程中乳酸的產(chǎn)生，則能夠使處于休止期的毛囊干細(xì)胞活化，促進(jìn)毛囊進(jìn)入新生，彌補(bǔ)之前脫落的毛發(fā)。另外，研究人員也發(fā)現(xiàn)，乳酸增加不會(huì)對(duì)于毛囊中的其它細(xì)胞產(chǎn)生影響。

這一發(fā)現(xiàn)是突破性的。文章通訊作者，分子細(xì)胞和發(fā)育生物學(xué)教授Lowry表示，“在此之前，沒有人知道增加或減少乳酸會(huì)對(duì)毛囊干細(xì)胞產(chǎn)生什么影響。我們看到改變細(xì)胞中乳酸的生產(chǎn)影響了小鼠毛發(fā)的生長，這就促使我們?nèi)ふ揖哂邢嗤男Ч?，并且可以作用于皮膚的潛在藥物。”

研究人員首先選中了UK-5099，這是一種成熟的線粒體丙酮酸載體藥理學(xué)抑制劑，其原理類似于Mpc1基因敲除，可以阻斷丙酮酸進(jìn)入線粒體，從而促進(jìn)乳酸的產(chǎn)生[4]。在6對(duì)小鼠毛囊休止期進(jìn)行UK-5099藥物局部治療，結(jié)果顯示小鼠毛發(fā)生長周期強(qiáng)烈加速！代謝組學(xué)分析表明，UK-5099的局部治療，顯著增加了細(xì)胞代謝過程中乳酸的總水平。

使用藥物UK-5099局部治療的小鼠皮膚顯示出毛發(fā)生長（右），未處理的小鼠皮膚沒有毛發(fā)生長（左）。圖片來源于加州大學(xué)洛杉磯分校官網(wǎng)

除了UK-5099，研究人員還找到了另一種可以增加細(xì)胞內(nèi)乳酸代謝水平的藥物RCGD423。RCGD423通過激活JAK-STAT細(xì)胞信號(hào)通路，促進(jìn)Myc基因表達(dá)，Myc則可以調(diào)控乳酸脫氫酶基因LDHA的轉(zhuǎn)錄，增加乳酸脫氫酶的表達(dá)，進(jìn)而增加細(xì)胞代謝過程中乳酸的水平[5]。

利用RCGD423進(jìn)行局部治療的結(jié)果正如預(yù)期的那樣，在進(jìn)入休止期毛發(fā)脫落的區(qū)域局部用藥后，迅速長出了新的毛發(fā)，另外研究人員觀察到毛囊間表皮的輕微增生。

研究論文的第一作者，Lowry實(shí)驗(yàn)室的Aimee Flores說，“這項(xiàng)研究，讓我們對(duì)激活干細(xì)胞的新方法有了更多有趣的見解。通過對(duì)毛囊干細(xì)胞局部用藥來刺激毛發(fā)生長的想法，是非常有希望的，而且這牽扯到數(shù)以百萬計(jì)被脫發(fā)困擾的人。我們目前只是初步了解到新陳代謝在毛發(fā)生長和干細(xì)胞中的關(guān)鍵作用，我們也期待著這些新發(fā)現(xiàn)在脫發(fā)治療以及更多領(lǐng)域的潛在應(yīng)用。”

最后，再給大家補(bǔ)充一個(gè)重磅消息，上述實(shí)驗(yàn)藥物雖然僅在臨床前試驗(yàn)中使用，但是加州大學(xué)洛杉磯分校技術(shù)開發(fā)組已經(jīng)提交了使用藥物RCGD423和UK5099促進(jìn)生發(fā)的臨時(shí)專利申請(qǐng)[6]。

被脫發(fā)所困擾的男同胞們，再堅(jiān)持一下，這回真的有希望了！

參考資料：

[1]Flores A, Schell J, Krall A S, et al. Lactate dehydrogenase activity drives hair follicle stem cell activation[J]. Nature cell biology, 2017.

[2] Hsu Y C, Pasolli H A, Fuchs E. Dynamics between stem cells, niche, and progeny in the hair follicle[J]. Cell, 2011, 144(1): 92-105.

[3] Fromm H J. The nature of pyruvate involved in the enzymic formation of L-lactate in the rabbit-muscle lactate dehydrogenase reaction[J]. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Enzymology and Biological Oxidation, 1965, 99(3): 540-542.

[4] Patterson J N, Cousteils K, Lou J W, et al. Mitochondrial metabolism of pyruvate is essential for regulating glucose-stimulated insulin secretion[J]. Journal of Biological Chemistry, 2014, 289(19): 13335-13346.

[5] Wang N, Yang T, Li J, et al. The expression and role of c-Myc in mouse hair follicle morphogenesis and cycling[J]. Acta histochemica, 2012, 114(3): 199-206.

[6] https://stemcell.ucla.edu/news/ucla-scientists-identify-new-way-activate-stem-cells-make-hair-grow